Alpelisib Halos Doubles PFS sa PIK3-Mutated Breast Cancer


Investigational agent alpelisib (Novartis), kasama ang fulvestrant (Faslodex, AstaZeneca), halos doble na kaligtasan ng pag-unlad na walang kalaban kung ihahambing sa tagatangkilik lamang sa mga pasyente PIK3CA-magbigay ng kanser sa suso, ayon sa mga resulta ng isang malaking phase 3 trial.

Para sa mga pasyente na may hormone receptor (HR) -positive / HER2-negatibong advanced na kanser sa suso na mayroon din PIK3CA Ang mutation, ang median progression-free survival ay 11.0 buwan sa grupo ng alpelisib vs 5.7 na buwan sa control group.

Ang mga resulta ay unang iniharap sa European Society for Medical Oncology (ESMO) Congress noong Oktubre 2018 at iniulat ng Medscape Medical News sa oras na iyon. Ang buong pag-aaral ay na-publish Mayo 16 sa New England Journal of Medicine.

Ang Alpelisib ay isang inhibitor na PI3K na espesipikong alpha at ang mga bloke lamang ang alpha isoform ng enzyme, na kung saan ay ang mutated sa kanser sa suso. Ang nakaraang inhibitor ng PI3K ay naka-target sa lahat ng apat na isoform, na kung saan ay nadagdagan ang halaga ng toxicity na may kaugnayan sa droga.

Ito ang unang pagsubok upang ipakita ang isang clinically relevant benefit na may PI3K inhibitor na sinamahan ng endocrine therapy sa subset na ito ng mga pasyente ng kanser sa suso. Iminumungkahi ng mga resultang ito na ang genomic testing para sa PIK3CA ang mutasyon ay kinakailangan upang piliin ang mga pasyente para sa therapy na ito, nagkomento ng lead author Fabrice André, MD, PhD, propesor ng medikal na oncology sa Institut Gustave Roussy, Villejuif, France.

"Kung ang gamot ay naaprubahan at binabayaran, dapat nating ipatupad ang pagkakasunod-sunod ng tumor sa mga pasyente na may kanser sa suso na metastatic," sinabi niya. Medscape Medical News. "Ang kasalukuyang pamamaraang standard ay PCR [polymerase chain reaction], ngunit maaaring ang multigene sequencing ay magiging kapaki-pakinabang upang masuri ito sa isang malapit na hinaharap, kapag ang ibang mga gene ay napatunayan na. "

Ang kasalukuyang algorithm sa paggamot ay humihiling na ibigay ang alpelisib pagkatapos ng paglaban sa mga inhibitor ng CDK46 at endocrine therapy, itinuturo ni André. "Ibibigay ang Alpelisib pagkatapos ng mga inhibitor ng CDK46, at mayroong mga patuloy na pagsubok na magpapatunay sa diskarteng ito," sabi niya.

Pagpapabuti sa PIK3CA-Mutated Disease

PIK3CAAng mga nabanggit na kanser ay natagpuan na sensitibo sa alpelisib sa preclinical at phase 1 na mga pagsubok, at ang kumbinasyon ng alpelisib na may fulvestrant ay nagpakita ng synergistic antitumor activity kumpara sa alinman sa agent na nag-iisa PIK3CA-mutated, estrogen receptor-positive xenograft models.

Sa kasalukuyang pag-aaral ng SOLAR-1 (Clinical Studies of Alpelisib sa Breast Cancer 1), pinag-aralan ni André at mga kasamahan ang alpelisib 300 mg kada araw plus fulvestrant 500 mg tuwing 28 araw at minsan sa 15 araw na may placebo plus fulvestrant sa isang pangkat ng 572 pretreated patients na may HR-positive, HER2-negatibong advanced na kanser sa suso.

Ang mga pasyente ay nahati sa dalawang cohort batay sa tumor-tissue PIK3CA katayuan ng mutasyon (341 mga pasyente ay nakumpirma na PIK3CA mutasyon). Ang pangunahing endpoint ay survival-free survival, ayon sa nasusukat ng imbestigador, sa pangkat na may PIK3CA-madong kanser. Ang kaligtasan ng libreng pag-unlad ay na-assess din sa mga pasyente nang walang mutation. Kasama sa pangalawang endpoints ang pangkalahatang tugon at kaligtasan.

Sa isang median follow-up ng 20 buwan, paglala-free kaligtasan ng buhay sa mga pasyente na may PIK3CA-madong kanser ay 11.0 buwan sa grupong alpelisib-fulvestrant kumpara sa 5.7 na buwan sa placebo-fulvestrant group (hazard ratio para sa paglala o pagkamatay, 0.65; P <.001).

Kabilang sa mga pasyente na walang PIK3CA Ang mutation, ang ratio ng hazard ay 0.85 (posterior probabilidad ng hazard ratio <1.00, 79.4%).

Sa 12 na buwan, 46.3% ng mga pasyente na ginagamot sa alpelisib ay nakamit ang walang kaligtasan ng pag-unlad, kumpara sa 32.9% sa placebo-fulvestrant group.

Ang pangkalahatang tugon para sa lahat ng mga pasyente sa pangkat na ito ay mas malaki sa alpelisib-fulvestrant kumpara sa placebo-fulvestrant (26.6% vs 12.8%), pati na ang klinikal na benepisyo (61.5% kumpara sa 45.3%).

Gayunpaman, ang pamantayan ng patunay-ng-konsepto ay hindi natutugunan sa pangkat na wala sa PIK3CA mutasyon. Ang median progression-free survival ay 7.4 buwan sa grupong alpelisib-fulvestrant vs 5.6 na buwan para sa grupo ng placebo (hazard ratio para sa paglala o pagkamatay, 0.85; posterior probabilidad ng totoong panganib ratio <1.00, 79.4%). Sa 12 na buwan, 28.4% ng mga pasyente sa grupong alpelisib-fulvestrant ang nakakamit ng kaligtasan ng pag-unlad, kumpara sa 22.2% para sa mga pasyenteng kontrolado.

Kaligtasan

Ang pinaka-madalas na side effect ng alpelisib ay hyperglycemia, na naganap sa halos 2/3 ng mga pasyente (63.7%) na natanggap ang alpelisib-fulvestrant at sa 9.8% ng mga nasa grupo ng placebo. Iba pang mga karaniwang epekto ay ang pagtatae (57.7% at 15.7%, ayon sa pagkakabanggit), pagduduwal (44.7% at 22.3%), nabawasan ang gana sa pagkain (35.6% at 10.5%), at pantal (35.6% at 5.9%) o maculopapular rash (14.1% at 1.7%).

Ang pinaka-karaniwang grade 3/4 events ay hyperglycemia (36.6% vs 0.7%), rash (9.9% vs 0.3%), maculopapular pantal (8.8% vs 0.3%), at diarrhea (6.7% vs 0.3%).

Ang Alpelisib ay ipinagpatuloy sa 25% ng pangkat dahil sa mga salungat na kaganapan. Ang paggamot ay tumigil sa 4.2% ng grupo ng placebo dahil sa toxicity.

"May tatlong paraan upang mabawasan ang toxicity at samakatuwid ay mapabuti ang pagsunod," paliwanag ni André. "Una, ang mga pasyente ay dapat na napili, at bilang halimbawa, ipinakita na ang mga pasyente na may di-nakontrol na diyabetis ay hindi dapat tumanggap ng gamot."

Pangalawa, nabanggit niya na ang maagang interbensyon sa diabetes ay maaaring maiwasan ang mga komplikasyon at high-grade toxicity. "Upang matugunan ang puntong ito, ang pagbisita sa araw na 8 ay ipinatupad sa SOLAR1 at marahil ay isang susi para sa tagumpay ng pagsubok," sabi ni André. "Sa wakas, magkakaroon ng curve sa pag-aaral para sa bawat oncologist upang maging komportable sa pangangasiwa ng hyperglycemia."

Ang Simula ng Gene Sequencing

Kung naaprubahan, ang alpelisib ay nag-aalok ng isa pang opsyon sa paggamot para sa subgroup na ito ng pasyente. "Maaaring gamitin ito sa pangalawang linya para sa mga pasyente na umunlad matapos ang endocrine therapy at CDK46 inhibitors," ayon kay Debu Tripathy, MD, propesor at chairman, Department of Breast Medical Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.

Ito ang magiging unang paggamot kung saan ang pagpili ng pasyente ay ibabatay sa susunod na henerasyon na pagkakasunod-sunod. "Ito ay isang pagbabago sa aming proseso, dahil karaniwan naming hindi ginagawang sequencing ng gene bilang bahagi ng pamantayan ng kanser sa suso ng pag-aalaga, dahil ang paggamot ay hindi batay sa pagsusuri ng genome," sabi niya. "Hanggang ngayon, karamihan sa mga gamot na ginagamit namin ay hindi batay sa pagsusuri ng gene. Ginagamit namin ang target na terapi HER2, halimbawa, ngunit hindi namin ginagamit ang pagkakasunud-sunod ng gene para sa na."

Kung naaprubahan, kinakailangan ang pagsusulit ng gene. Ang ganitong pagsusuri ay maaaring isagawa habang ang mga pasyente ay tumatanggap ng kanilang unang linya ng therapy, na magpapahintulot sa katayuan ng pasyente na matukoy nang maaga. "Pinaghihinalaan ko iyan ang gagawin ng karamihan sa amin," sabi ng Tripathy. "Ang kanser sa suso ay isang maliit na karagdagang likod sa ito kaysa sa ilang iba pang mga kanser pagdating sa gene sequencing, ngunit ito ang simula."

Itinuturo niya na ang ilang mga gamot ay naaprubahan para sa mga pasyente na may pagkukumpuni ng mismatch – isa pang pagkaligaw na maaaring matagpuan sa pamamagitan ng genomic testing – ngunit kakaunti ang mga pasyente ng kanser sa suso ay may pagkukumpuni ng mismatch. "Marahil ito ay 1% o 2%," sabi niya. "Pero PIK3 Ang mutasyon, lalo na sa mga pasyente na may positibong sakit na hormone, ay maaaring maging kasing taas ng 40%. "

Ang toxicity na sinusunod na may alpelisib ay maaaring isang problema. "Ang bawal na gamot ay may higit pang mga side effect kaysa sa mga inhibitor ng CDK, kaya ang rate ng pag-iwas ay medyo mataas," paliwanag ni Tripathy. "Nito lamang ang tungkol sa 10% sa CDK inhibitors ngunit halos 30% sa gamot na ito.

"Kahit na ang mga epekto ay maaaring mapamahalaan, ito ay talagang nangangailangan ng screening at maagang paggamot, at pagbabantay, lalo na sa mga pasyente na may banayad na diyabetis o sa isang mas mataas na panganib," dagdag niya,

Sa istatistika, nagkaroon ng pagpapabuti sa pag-unlad na walang kaligtasan sa alpelisib. "Ito ay hindi isang malaking pagpapabuti sa mga tuntunin ng karagdagang mga buwan, ngunit para sa ikalawang linya ng therapy, iyon ay tungkol sa kung ano ang nakikita namin para sa CDK inhibitors," sinabi niya. "Tinitingnan namin ang panggitna, kaya ang ilang mga pasyente ay maaaring magkaroon ng mas malaking benepisyo."

Ang pag-aaral ay pinondohan ng Novartis, tagagawa ng alpelisib. Si André ay nakatanggap ng mga gawad mula sa Novartis sa panahon ng pag-aaral, pati na rin ang mga gawad mula sa AstraZeneca, Pfizer, Eli Lilly, at Roche sa labas ng isinumite na trabaho. Ang iba pang mga may-akda ay nagbigay rin ng mga kaugnay na relasyon sa pananalapi, gaya ng nakalista sa orihinal na artikulo. Ang Tripathy ay ang punong-guro na investigator para sa isang bukas na pagsubok sa Novartis, at ang institusyon ay tumatanggap ng suporta para sa mga gastos sa pananaliksik; siya rin ay isang bayad na tagapayo.

N Engl J Med. 2019; 380: 1929-40.

Sundin ang Medscape sa Facebook, Twitter, Instagram, at YouTube