Ang Anti-CD19 MAb Trial Halted Maaga para sa Pakinabang sa NMO


STOKHOLM – Isang bagong gamot para sa paggamot ng neuromyelitis optica (NMO) – isang agresibo na nagpapasiklab, immune-mediated disorder ng gitnang sistema ng nerbiyos na madalas nalilito sa isang matinding anyo ng maraming sclerosis – nabawasan ang mga klinikal na relapses ng 73% sa isang phase 3 na pag-aaral na ay tumigil nang maaga para sa pakinabang.

Sa pag-aaral ng N-MOmentum, ang anti-CD19 monoclonal antibody inebilizumab (Viela Bio), na gumagana sa pamamagitan ng pag-ubos ng mga cell ng B, ay nauugnay din sa isang 63% na pagbawas sa paglala ng kapansanan sa klinikal, at isang pagbawas ng 44% sa mga aktibong sugat sa MRI.

Ang paglilitis ay ipinakita sa linggong ito sa ika-35 Kongreso ng European Committee para sa Paggamot at Pananaliksik sa Maramihang Sclerosis (ECTRIMS) 2019. Inilathala din ito online September 5 sa Ang Lancet.



Dr Bruce Cree

"Ang Inebilizumab ay isa sa tatlong bagong ahente – lahat na may iba't ibang mga mekanismo ng pagkilos – para sa paggamot ng NMO, na lahat ay nagpapakita ng napakataas na pagiging epektibo sa kondisyon," Bruce Cree, MD, nangunguna sa investigator ng N-MOmentum at direktor ng klinikal na pananaliksik sa Sinabi ng University of California San Francisco Maramihang Sclerosis Center, Medscape Medical News.

"Ang lahat ng mga bagong ahente na ito ay may kapansin-pansin na antas ng pagiging epektibo, na may aktibidad ng sakit na nabawasan ng higit sa 70% – isang nakamamanghang tampok para sa anumang gamot sa gamot," dagdag niya.

"Pupunta kami sa loob lamang ng isang taon o higit pa mula sa pagkakaroon ng hindi naaprubahan na mga therapy para sa NMO na may potensyal na pagkakaroon ng tatlong naaprubahan na mga therapy, bawat isa ay may iba't ibang mekanismo ng pagkilos. Ito ay isang napaka-kapana-panabik na oras para sa mga pasyente ng NMO at sa mga nagmamalasakit sa kanila," Sabi ni Cree.

Ang pinakadakilang isyu sa mga bagong gamot na ito ay malamang na ang kanilang gastos.

Ang una sa tatlong bagong ahente, eculizumab (Soliris, Alexion), na kamakailan ay naging magagamit sa US at Europa, ay na-presyo sa halos $ 500,000 bawat taon, na ginagawang isa sa mga pinakamahal na produkto ng parmasyutiko sa buong mundo.

Pagkomento para sa Medscape Medical News, Ang pangulo ng ECTRIMS na si Bernhard Hemmer, MD, Technical University ng Munich, Alemanya, ay nagsabi: "Ang mga bagong gamot na NMO ay tiyak na kapana-panabik. Malapit na tayong magkaroon ng tatlong naaprubahan na mga therapy para sa kondisyong ito, na isang mahusay na hakbang pasulong. Ngunit mayroon na tayong gamot – rituximab[[Rituxan, Genentech]- na, kahit na hindi partikular na ipinahiwatig para sa NMO, ay malawakang ginagamit at waring epektibo.

"Ang malaking katanungan ay kung ang mga bagong gamot na ito, na marahil ay napakamahal, ay magiging mas mahusay kaysa sa rituximab," sinabi ni Hemmer.

"Maaari tayong magkaroon ng mga pasyente na matatag at masaya sa rituximab ngunit dahil hindi pormal na inaprubahan para sa NMO, maaari nating pilitin na ihinto ang isang $ 5000-isang-taong gamot at lumipat sa isa na nagkakahalaga ng higit sa 80 o 100 beses pa," siya idinagdag. "Ngunit hindi namin alam kung ang mga mas mamahaling gamot na ito ay talagang mas epektibo."

Paano Nakakalat ang NMO Mula sa MS

Ipinaliwanag ni Cree na ang NMO ay maaaring lumitaw na katulad ng maraming sclerosis sa parehong maaaring maging sanhi ng optic neuritis at pamamaga ng spinal cord.

"Ang dalawang karamdaman ay nalito sa maraming taon dahil sa overlap ng klinikal. Ngunit ang pagtuklas ng AQP4 antibody lamang sa mga pasyente na may NMO ay pinahihintulutan kaming makilala ang dalawang kondisyon," sabi niya. "Ang antibody na ito ay pathogenic at ang NMO ay naisip bilang isang sakit na tiyak na antibody na autoimmune samantalang ang isang tiyak na pathogen antigen para sa MS ay hindi natukoy."

Ang AQP4 antibodies target ang mga cell ng astroglial at nakikilala nito ang NMO mula sa pagiging isang klasikong demyelinating disorder, sinabi ni Cree. "Demyelasyon ay nangyayari sa NMO, ngunit ito ay lilitaw na pangalawang sa pinsala sa astroglial at pag-aayos ng pandagdag na nangyayari. "

Ang NMO ay isang bihirang karamdaman na nagaganap sa 0.5-4.4 bawat 100,000 katao. Sa US, humigit-kumulang 15,000 hanggang 16,000 indibidwal ang tinatayang nakatira kasama ang NMO.

"Ang mga pasyente ay madalas na nasuri na may MS, ngunit sa pangkalahatan ay hindi gumagaling nang mabuti sa mga therapies sa MS, at mabilis na umunlad. Karamihan sa ngayon ay madaling makikilala sa pagsubok na antibody AQP4," sabi ni Cree.

Habang ang NMO ay isang malubhang sakit, ang pagbabala ay umunlad sa mga nakaraang taon. "Bago namin alam kung ano ang gagawin sa mga pasyente, ang kanilang 5-taong kaligtasan ay halos 68% lamang," sabi ni Cree. "Ang mga sugat sa cervical spinal cord ay nagambala sa kakayahang huminga at namatay ang mga pasyente mula sa pagkabigo sa paghinga."

Karamihan sa mga kamakailan lamang, ang off-label na paggamit ng mga immunosuppressive na gamot ay nagkaroon ng malaking epekto sa sakit.

"Ang anti-CD20 antibody rituximab ay malawakang ginagamit para sa NMO, at maraming mga pasyente ang naligtas mula sa pagkakaroon ng isang matinding kurso ng sakit na ito. Ang mga pasyente ay namamatay pa mula sa sakit, at ang pag-atake ay nauugnay pa rin sa hindi maibabalik na pagkasira ng neurological, ngunit ang mukha ng ang sakit ay binago sa pamamagitan ng paggamit ng off-label ng rituximab una, at pagkatapos mamaya mycophenolate at azathioprine, "iniulat ni Cree.

Ang bagong ani ng mga gamot na naiulat ngayon ay partikular na binuo para sa NMO.

Pag-aaral ng N-MOmentum

Ang Inebilizumab, isang anti-CD19 antibody, ay target ang isang mas malawak na saklaw ng mga cell ng B – naisip na pangunahing mga selyula sa pathogenesis ng NMO – kaysa sa mga anti-CD20 na gamot, sinabi ni Cree.

Ang pag-aaral ng N-MOmentum ay nagpalista ng 230 na mga pasyente ng NMO (94% na positibo para sa AQP4 antibody) na may isang Expanded Disability Status Scale na marka na 8.0 o mas kaunti, 174 sa kanila ay sapalarang naatasan sa inebilizumab (dalawang dosis ng 300 mg na ibinigay ng pagbubuhos ng IV sa mga araw 1 at 15) at 56 sa placebo. Ang mga karagdagang dosis tuwing 6 na buwan ay binalak upang mapanatili ang pag-ubos ng B-cell.

Ang pag-aaral ay tumigil bago kumpletong pagpapatala dahil sa isang malinaw na pagpapakita ng pagiging epektibo, at ang lahat ng mga pasyente ay pagkatapos ay lumipat sa aktibong paggamot ng open-label.

Ang mga resulta ay nagpakita na 12% ng mga nasa inebilizumab ay nagkaroon ng pag-atake kumpara sa 39% ng pangkat ng placebo (hazard ratio 0.27; P <.0001). Ang bilang na kinakailangan upang gamutin ay 3.73.

Ang pagwawalay ng kapansanan sa marka ng EDSS ay naganap sa 16% ng mga inebilizumab na pasyente kumpara sa 34% ng placebo (odds ratio 0.37; P = .0049). Ang Inebilizumab ay nauugnay din sa mga pagbawas sa mga aktibong sugat sa MRI (ratio ng rate)

, 0.56; P = .0034) at hospitalizations (RR, 0.28; P = .01).

Ang mga masamang kaganapan ay naganap sa 72% ng mga pasyente ng inebilizumab at 73% ng mga pasyente ng placebo, samantalang ang mga malubhang masamang epekto ay naganap sa 5% lamang ng inebilizumab na grupo at 9% ng pangkat ng placebo.

Dalawang pagkamatay ang naganap sa pangkat ng paggamot, na pinaniniwalaan ng mga investigator na hindi nauugnay sa gamot.

Sa Ang Lancet artikulo, iniulat ng mga investigator na kahit na ang paggamot na may inebilizumab ay nabawasan ang panganib ng mga pag-atake ng optic neuritis (6% kumpara sa 18% kasama ang placebo), hindi ito nagreresulta sa isang benepisyo sa mababang-kaibahan na pananaw ng binocular (ang pangunahing pangalawang pagtatapos na nauugnay sa pangitain).

"Ang pagmamasid na ito ay nagmumungkahi na ang paggamot ng inebilizumab ay maaaring hindi mabawasan ang kalubhaan ng optic na atake sa neuritis o mapadali ang pagbawi," sabi ng mga may-akda.

Gayundin, dahil ang pag-aaral ay kasama ang ilang mga kalahok na seronegative AQP4, ang pagiging epektibo ng inebilizumab sa subgroup na ito ay hindi matukoy, iniulat nila.

"Kahit na ang pangmatagalang data ng pagiging epektibo at kaligtasan ay kinakailangan, ang mga positibong resulta na nakikita sa inebilizumab at ang paglitaw ng iba pang mga pag-unlad na mga terapiya ay may potensyal na magbigay ng isang kapaki-pakinabang na hanay ng mga pagpipilian sa paggamot at magtatag ng isang bagong therapeutic landscape para sa NMO," pagtatapos ng mga mananaliksik. .

Sa isang kasamang puna , Si Elizabeth Silbermann, MD, at Dennis Bourdette, MD, Oregon Health & Science University, Portland, ay nagturo ng ilang mga limitasyon sa pag-aaral ng N-MOmentum.

Sinabi ng mga editoryalista na ang sunud-sunod na kaligtasan ng panahon ng 12 buwan ay masyadong maikli upang sapat na masuri para sa pangmatagalang mga peligro ng mga oportunistang impeksyon, pangalawang malignancies, o matagal na hypogammaglobinemia. "Ang pangmatagalang monitoring ay mahalaga, lalo na sa ilaw ng dalawang pagkamatay na naiulat sa pag-aaral," isinulat nila.

Itinuturo din ng Silbermann at Bourdette na tatanungin ng mga klinika kung ang inebilizumab ay nag-aalok ng therapeutic benefit sa rituximab, na kung saan ay isang mainstay therapy para sa NMO at magagamit sa isang mas murang presyo. Ngunit iminumungkahi nila na sa pamamagitan ng pag-target sa CD19, ang inebilizumab ay maaaring magbigay ng isang mas target na pag-atake sa mga pathological autoantibodies habang pinapanatili ang pangkalahatang kaligtasan sa sakit.

Ang Inebilizumab ay isa lamang sa mga bagong gamot para sa NMO. Ang iba ay eculizumab, isang pantulong na pangharang; at dalawang antibodies sa IL-6 – satralizumab at tocilizumab. Ang mga bagong data sa lahat ng mga ahente na ito, na nagpapakita ng mataas na antas ng pagiging epektibo laban sa NMO, ay ipinakita din dito sa pulong ng ECTRIMS.

"Sa ngayon, ang eculizumab ay tila may bahagyang mas mahusay na pagiging epektibo, na may 90% na pagsupil sa mga pag-atake, ngunit kailangan nating maging maingat sa mga paghahambing sa cross-trial," puna ni Cree.

Ang Eculizumab ay kamakailan na naaprubahan para magamit sa NMO sa parehong US at Europa. Ang Inebilizumab at satralizumab ay papalapit na sa palengke, at ang tocilizumab ay mayroon nang komersyal para sa iba pang mga indikasyon ngunit hindi lisensyado para sa NMO.

Ang paglilitis sa N-MOmentum ay pinondohan ng MedImmune at Viela Bio. Iniuulat ni Cree ang mga personal na bayarin para sa pagkonsulta mula sa AbbVie, Akili, Alexion, Biogen, GeNeuro, Novartis, Sanofi Genzyme, at TG Therapeutics, sa labas ng kasalukuyang pag-aaral. Ang mga pagbubunyag mula sa iba pang mga coauthors ay magagamit kasama ang orihinal na artikulo. Sina Silbermann at Bourdette ay hindi nagpahayag ng walang kaugnayan na mga relasyon sa pananalapi.

35th Kongreso ng European Committee para sa Paggamot at Pananaliksik sa Maramihang Sclerosis (ECTRIMS) 2019: Abstract 139. Inilahad noong Setyembre 12, 2019.

Ang Lancet. Nai-publish online Setyembre 5, 2019. Abstract, Editoryal

Para sa higit pang balita sa Medscape Neurology, sumali sa amin sa Facebook at Twitter