Ang Stem Cell-Derived Neurons Maaaring Makapagputol ng mga Recurrent Seizure


Ang paghugpong ng autologous medial ganglionic eminence (MGE) na mga selula ay maaaring magbukas ng pinto sa pagbawas ng kusang pagbalik-balik na mga seizure – at posibleng magbigay ng permanenteng, tiyak na paggamot sa pasyente ng temporal lobe epilepsy, nagmumungkahi ang mga bagong pananaliksik.

Nagsasagawa ng komprehensibong video-electroencephalographic (video EEG) na pag-record at isang baterya ng mga pagsubok sa pag-uugali sa isang modelo ng daga, ipinakita ng mga imbestigador na ang paghugpong ng pluripotent stem cell (hiPSC) na pinaghihiwalay ng tao na pinalalabas na MGE-tulad ng internuron precursors sa hippocampus pagkatapos ng epilepticus (SE ) lubos na pinigilan ang kusang-loob na pabalik-balik na mga seizure.

Ang pamamaraan ay nagpapahina din ng cognitive, memory, at dysfunction ng mood sa malubhang yugto ng temporal lobe epilepsy.

"Ang mga antiepileptic na gamot ay lalo pang pinuputuluyan ang mga seizure, ngunit hindi nila tinutugunan o tinatrato ang disenyong dysfunction at depression," ang co-investigator na si Ashok K. Shetty, PhD, propesor ng molecular and cellular medicine sa Texas A & M College of Medicine Medscape Medical News.

"Gayunpaman, sa pamamagitan ng nobelang diskarte, hindi lamang namin nakapagdulot ng malaking pagbawas sa mga seizure, kundi pinahusay din ang memorya ng function ng mga hayop at depresyon," dagdag ni Shetty. "Kaya ito ay isang kumbinasyon ng mga benepisyo."

Ang mga natuklasan ay na-publish sa online Disyembre 17 sa Mga pamamaraan ng National Academy of Sciences ng Estados Unidos ng Amerika (PNAS).

Drug Treatment Limited

Ang mga antiepileptic na gamot ay napatunayan na epektibo para sa pagwawakas sa karamihan ng mga kaso ng SE, ngunit ang gamot sa paggamot ay hindi tumutukoy sa epileptogenesis o ang pag-unlad ng epilepsy ng temporal lobe, isinulat ng mga mananaliksik. Ang pangmatagalang paggamit ng mga antiepileptic na gamot ay na-link din sa mga masamang epekto, na humahantong sa interes sa mga alternatibong diskarte, tulad ng cell therapy.

Kabilang dito ang paghugpong ng MGE-derived GABA-ergic progenitor cells, na nakatanggap ng malaking pansin. Natuklasan ng mga mananaliksik na ang pagkawala ng mga internasyonal na GABA-ergic ay isang pangunahing patolohikal na tanda sa parehong mga modelo ng tao at hayop ng temporal lobe epilepsy.

Sa kabila ng potensyal na ito, hindi alam kung ang MGE graft-derived cells ay direktang kasangkot sa pagsugpo ng kusang-loob na pabalik-balik seizures.

Ang kasalukuyang mga mananaliksik ay nakabuo ng mga selulang hMGE tulad ng mga hiPSC sa pamamagitan ng mabilis na itinuro na pagkita ng kaibhan, at pagkatapos ay inilipat ang mga selulang ito sa hippocampus ng mga daga na nakaranas ng kainate-sapilitan na SE, isang pangkaraniwang modelo ng epilepsy ng masa sa katawan ng tao.

Ang mga hayop ay random na nakatalaga sa isa sa ilang mga grupo ng paggamot: SE nag-iisa (n = 16), SE + grafts (n = 12), SE + designer receptors eksklusibo na inaktibo ng mga guhit na disenyo ng droga (DREADDs) (n = 5) clozapine-N-oxide (n = 5). Ang isang pangkat ng 10 edad na naitugmang walang-tigil na mga daga ng control ay kasama rin para sa paghahambing ng mga pag-uugali at histologic na mga resulta.

Ang mga electrodes ay na-implanted sa mga hayop sa ika-apat na buwan pagkatapos sapilitan SE. Isang buwan pagkatapos nito, sila ay konektado sa isang nakapirming video-EEG system, na patuloy na sinusubaybayan ang pag-uugali at electrographic na aktibidad.

Ang mga hayop at mga kontrol sa pagsusulit ay din underwent ng maraming mga pagsubok para sa pagtatasa ng nagbibigay-malay at mood function. Pagkatapos makumpleto ang mga pag-record ng EEG at mga pag-uugali ng pag-uugali, ang lahat ay pinalabas at ang kanilang mga tisyu sa utak ay inani.

Nabawasan ang Pagkakulong

Ipinakita ng mga resulta na ang paghuhugpong ng mga selulang hMGE sa hippocampus pagkatapos ng SE ay nagbawas ng dalas at kalubhaan ng tuluy-tuloy na pabalik-balik na seizures sa talamak na bahagi ng epilepsy ng 72%P <.0001), at nabawasan ang matinding, stage V kusang-loob na pabalik-balik na seizures ng 78% (P <.0001).

Kahit na ang average na tagal ng mga indibidwal na seizures ay pareho sa pagitan ng mga grupo, ang porsyento ng oras na ginugol sa aktibidad ng pang-aagaw ay mas maikli sa grupo ng SE + grafts kaysa sa grupo ng SE-lamang (72% na pagbabawas; P <.0001).

Epektibo rin ang cell paghugpong sa pag-alis ng mga kapansanan sa pang-amoy. Gamit ang pagganyak upang kumain bilang isang marker ng sintomas na ito, ang average na latency upang maabot at amoy pagkain sa SE-nag-iisa grupo ay 10-tiklop mas mahaba kaysa sa mga kontrol (P <.001). Ito ay nagpapahiwatig ng makabuluhang pagbawas ng pagganyak.

Kahit na ang latencies upang maabot at amoy pagkain sa SE + grafts pangkat ay makabuluhang mas maikli kaysa sa SE-nag-iisa grupo (P <.001), mas malapit sila sa mga antas na sinusukat sa mga kontrol (P > .05).

Ginamit din ng mga investigator ang isang pagsubok ng preference ng sucrose bilang isang marker ng depression / anhedonia, ang kawalan ng kakayahan na makadama ng kasiyahan sa mga aktibidad na nag-aalok ng ginhawa sa mga normal na kondisyon.

Kahit na ang kawalan ng anhedonia ay maliwanag sa pagkontrol ng mga hayop mula sa kanilang malakas na kagustuhan na kumonsumo ng solusyon sa sucrose sa halip na tubig, ang mga hayop na SE-alone ay gumagamit ng sucrose solution at tubig sa halos pantay na halaga. Sa paghahambing, ang mga hayop na tumanggap ng mga grafts ay nagpakita ng pag-uugali na maihahambing sa mga hayop ng pagkontrol sa pamamagitan ng pag-ubos ng mas mataas na sukat ng solusyon ng sucrose.

Kapansin-pansin, ang paghugpong ay nagkaroon din ng ilang mga neuroprotective at anti-epileptogenic effect sa host hippocampus. Ito ay pinatunayan sa pamamagitan ng pagbawas sa host interneuron loss, abnormal neurogenesis, at aberrant mossy fiber na sumisibol sa dentate gyrus.

Pagpapalit ng SRS?

Ang mga resulta ngayon ay nagbukas ng pinto sa potensyal para sa autologous MGE-cell transplantation upang bawasan ang kusang-loob na pabalik-balik na mga seizure, ang mga investigator ay nakasaad.

Ang "pagpapaunlad ng MGE cell therapy para sa mga pasyente na may epilepsy ay hindi nakatanggap ng maraming traksyon dahil sa hindi pagkakamit ng angkop na mga cell donor," isulat nila.

Sa pamamagitan ng paghahambing, ang kasalukuyang pananaliksik ay nagbibigay-daan para sa autologous hMGE cell grafting, na hindi nangangailangan ng pang-matagalang pagpigil sa immune pagkatapos ng pamamaraan at nagtataguyod ng posibilidad ng pagsasama sa pagitan ng host hippocampus at graft-derived neurons.

Gayunpaman, kinikilala ng mga investigator na kailangang gawin ang mas maraming trabaho upang matukoy ang kaligtasan ng nobelang diskarte.

"Kailangan namin ngayon upang subukan ang mga parehong mga cell sa talamak na epilepsy, dahil may ilang mga panganib na kaugnay sa paglipat sa kanila," ipinaliwanag ni Shetty.

"Para sa isa, kailangan nating tiyakin na ang paglipat ay hindi humantong sa pagbuo ng mga bukol, at para sa kailangan mong gawin ang mga pang-matagalang pag-aaral," sabi niya.

"Halaga ng Pagsasalin para sa Klinika"

Sinabi na magkomento sa mga natuklasan, ang Detlev Boison, PhD, direktor ng saligang pananaliksik at pananaliksik sa Legacy Research Institute, Portland, Oregon, tinawag na pag-aaral ng isang "obra maestra."

"Ang kabuluhan ng trabaho ay sari-sari," sabi ni Boison, na hindi kasangkot sa pananaliksik.

"Ang mga cellular implants ay hindi lamang nagbabawas ng mga seizures sa epilepsy, kundi pati na rin suppress epileptogenesis at may mahusay na pagbabago ng mga epekto ng sakit, tulad ng tinataya ng pagpapabuti sa mga pagkakasakit ng epilepsy sa pag-uugali," dagdag niya.

Dahil ang mga selula ay autologous, "ang diskarte na ito ay may translational value para sa klinika. Gayunpaman, para sa mga klinikal na pagsubok sa hinaharap, kailangang isaalang-alang na ang paglipat ng cell ay isang invasive na diskarte," sabi ni Boison.

Nag-aaral ng may-akda na si Shetty ay nakatala na siya ay tiwala na ang mga natuklasan ay maaaring humantong sa mga magagamit na opsyon sa paggamot para sa mga indibidwal na naghihirap sa temporal na lobo epilepsy.

"Sa totoo lang, ang mga taong may epilepsy na may resistensya sa droga ay napakakaunting mga opsyon para sa paggamot," sabi niya. "Ang Cell therapy ay isang eksperimentong therapy na may potensyal na magbigay ng permanenteng seizure control, pati na rin ang pagpapabuti ng cognitive function at mood."

Ang pag-aaral ay pinondohan ng mga pamigay mula sa Department of Defense, estado ng Texas, Department of Veterans Affairs, National Institute of Neurological Disorders at Stroke, at National Institute of Mental Health. Sinabi ni Dr Shetty at Dr Boison na walang kaugnay na mga relasyon sa pananalapi.

Proc Natl Acad Sci. Nai-publish sa online Disyembre 17, 2018. Buong teksto

Para sa higit pang balita ng Medscape Neurology, sumali ka sa amin Facebook at Twitter .