Cardiac 'Shrinkage' sa Sacubitril / Valsartan May Karibal ng CRT sa HF


PARIS – Ang maraming benepisyo sa klinikal mula sa sacubitril / valsartan (Entresto, Novartis) na nakikita sa mga pangunahing pagsubok sa pagkabigo sa puso na malamang na nagmumula sa salutary effects ng gamot sa pag-remodeling ng cardiac, na nagpapakita ng pinabuting kaliwang istruktura at pag-andar.

Iyon ay kinuha mula sa isang pag-aaral na pag-obserba ng isang taon na nagpakita din ng matarik na pagtanggi sa natriuretic peptides na nakakaugnay sa katamtamang reverse-remodeling effects sa mga pasyente nito na may kabiguan sa puso at nabawasan ang maliit na bahagi ng ejection (HFrEF).

Ang pag-aaral, batay sa halos 800 mga pasyente na inilagay sa sacubitril / valsartan nang hindi bababa sa isang taon, "pinupunan ang mga kinakailangang impormasyon na kulang sa paggalang sa kung paano ang mga gamot ay gumagamit ng mga pakinabang nito," napansin ni James L. Januzzi Jr, MD, Massachusetts General Hospital , Boston.

Iyon ay, sinabi niya ang heart.org | Medscape Cardiology, masidhing nagmumungkahi na ang reverse cardiac remodeling ay ang malamang na mekanismo sa likod ng pangunahing mga natuklasan ng randomized na pag-aaral ng PARADIGM-HF noong 2014 na paghahambing ng sacubitril / valsartan sa enalapril sa HFrEF.

Sa pagsubok na iyon, ang mas bagong gamot ay nauugnay sa mga pagbawas sa mga antas ng N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), ang biomarker na naka-link sa myocardial kahabaan, at sa panganib ng kamatayan ng cardiovascular (CV) o pagkabigo sa puso ospital.

"Ang reverse cardiac remodeling ay nagbabalot ng mga benepisyo ng karamihan sa mga therapy na inihahatid namin para sa mga pasyente na may kabiguan sa puso at nabawasan ang maliit na bahagi ng ejection," sabi ni Januzzi.

Ang laki ng reverse-remodeling effect sa PROVE-HF "ay talagang lubos na malaki – halos kalahati ng mga pasyente ay nagkaroon ng isang dobleng digit na porsyento na pagtaas sa maliit na bahagi ng ejection."

Inilahad ni Januzzi ang mga resulta ng pag-aaral, na tinawag na PROVE-HF, dito sa ESC Congress 2019 at nangunguna ng may-akda sa sabay-sabay na publication nitong Setyembre 2 sa Journal ng American Medical Association.

Mahalaga sa di-random na pag-aaral, kinuha ng mga pasyente ang sacubitril / valsartan sa tuktok ng mahusay na inirekomendang medikal na therapy, kabilang ang mga beta blockers sa 95% ng populasyon. Ang 75% ng mga pasyente sa mga ACE inhibitors o angiotensin-receptor blockers (ARBs) sa baseline ay umalis sa mga gamot na iyon bago nila sinimulan ang sacubitril / valsartan, na siyang apektadong miyembro ng angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI) na klase ng gamot.

Pa rin, ang ibig sabihin na left-ventricular ejection fraction (LVEF) ay napabuti ng 5.2 na ganap na porsyento na porsyento sa 6 na buwan at 9.4 sa 12 buwan kumpara sa average na baseline ng halos 28%.

"Ito ay malayo at malayo kaysa sa kung ano ang nakita sa iba pang mga gamot," sinabi ni Januzzi. Sa average, sinabi niya, ang mga medikal na therapy para sa HFrEF ay nagtataas ng LVEF ng 3% hanggang 5% lamang sa mga puntong ganap. Ngunit ang mas mataas na pagpapabuti ng LVEF sa sacubitril / valsartan ay katulad sa kung ano ang maaaring asahan mula sa cardiac resynchronization therapy (CRT), "at ang CRT ay ang reverse-remodeling champion."

Ang kasalukuyang natuklasan na "mariin na iminumungkahi na ang ARNI therapy ay maaaring magsulong ng cardiac reverse remodeling sa mga pasyente na may HFrEF," obserbahan ni Mark H. Drazner, MD, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, sa isang kasamang editoryal.

"Tulad ng mga beta-blockers at ACE inhibitors, sa gayon ay lilitaw na ang mga benepisyo ng ARNI therapy sa mga klinikal na kinalabasan sa mga pasyente na may HFrEF ay pinagsama, hindi bababa sa bahagi, sa pamamagitan ng kanilang kanais-nais na epekto sa masamang pag-aayos ng puso na nagpapakilala sa kondisyong ito," siya nagsusulat.

Pa rin, "ang kawalan ng isang control group ay nananatiling isang kilalang limitasyon at pinapayagan ang posibilidad na ang ilang bahagi ng reverse remodeling sa PROVE-HF ay dahil sa isa pang therapy, tulad ng mga beta-blockers, nagsimula bago mag-enrol ng pag-aaral," pag-iingat niya.

Habang ang PROVE-HF "ay nagbibigay ng ilang pananaw sa mekanismo ng pagkilos tungkol sa benepisyo, ang ilan sa mga natuklasan ay hindi gaanong kahalagahan tulad ng inaasahan ng isa," Adrian F. Hernandez, MD, MHS, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina , sinabi ang heart.org | Medscape Cardiology gamit ang email.

"Ipinapahiwatig nito na mayroon pa ring iba pang mga potensyal na mekanismo na nag-aambag sa mga benepisyo na sinusunod para sa sacubitril / valsartan, at bakit kritikal na magkaroon ng pagsasama ng katibayan sa mga kinalabasan," sabi ni Hernandez, na hindi kasangkot sa PROVE-HF.

Ang Sacubitril / valsartan sa 794 na mga pasyente ng pag-aaral na may HFrEF, na kung saan 28.5% lamang ang mga kababaihan at halos lahat ng mga tao sa klase ng NYHA 2-3, ay binigtad ng higit sa 60 araw sa isang target na dosis ng 97 mg sacubitril / 103 mg valsartan dalawang beses araw-araw bilang pinahihintulutan. Ang bawal na gamot ay isang binary molekula na naglalabas ng mga nasasakupang gamot nito pagkatapos ng pangangasiwa.

Ang panggitna antas ng NT-proBNP ay 816 pg / mL at 455 pg / mL sa baseline at 12 buwan, ayon sa pagkakabanggit (P <.001), na may labis na karamihan sa pagbagsak na nagaganap sa loob ng unang 2 linggo.

Ang pangunahing punto ng pag-aaral ay binubuo ng mga ugnayan sa pagitan ng mga pagbabago sa log2-NT-proBNP na mga konsentrasyon at 12-buwan na mga pagbabago sa istraktura ng cardiac sa pamamagitan ng echocardiography, partikular na LV at kaliwa atrial na mga panukala ng dami at pag-andar pati na rin ang E / e quant, na kung saan ay binibilang ang diastolic function.

Ang mga Coefficient ng ugnayan para sa lahat ng mga panukala ay katamtaman ngunit makabuluhan sa 12 buwan, sa tinatayang saklaw ng 0.26 hanggang 0.40.

Talahanayan. Mga Pagbabago ng Echocardiographic sa Sacubitril / Valsartan at Korelasyon sa Mga Antas ng Natriuretic Peptide

Parameter

Baguhin sa 6 mo

Baguhin ang 12 mo

Korelasyon * (r) w / log2-NT-proBNP antas

LVEF (%)

+5.2

+9.4

-0.381

LVEDVI (mL / m2)

-6.65

-12.25

0.320

LVESVI (mL / m2)

-8.67

-15.29

0.405

LAVI (mL / m2)

-4.36

-7.57

0.263

Ratio ng E / e ′

-1.23

-1.30

0.269

* lahat ng makabuluhan sa P <.001

LVEF = kaliwa na maliit na maliit na bahagi ng ejection

LVEDVI = kaliwa ventricular end-diastolic volume index

LVESVI = kaliwa ventricular end-systolic volume index

LAVI = kaliwa index ng atrial volume

E / e ′ = ratio ng maagang transmitral Doppler na tulin sa maagang diastolic annular velocity

Sa itinakda na pag-aaral ng PROVE-HF ng ilang mga subgroup ng mga pasyente na naibukod mula sa PARADIGM-HF – isang limitasyon ng naunang pag-aaral na iyon, sinabi ng ilan – ang mga ugnayan sa pagitan ng mga antas ng NT-proBNP at mga pagbabago sa istruktura at pagganap ng puso ay katulad sa mga nakita sa buong cohort.

Ang mga subgroup na iyon ay kasama ang 24% ng mga pasyente na pumasok sa pag-aaral na may kabiguan sa panibagong puso (9.8% ng kabuuang populasyon) – iyon ay, ang diagnosis ay nagawa sa loob ng nakaraang 60 araw – o kung hindi man ay hindi sa mga ACE inhibitors o Mga ARB bago nagsimula ang pag-aaral.

"Ang mga pasyente ay nagkaroon ng isang average na ganap na pagpapabuti sa bahagi ng ejection na 13%, kaya kung ihahambing sa pangkat sa kabuuan, ang mga pasyente na bagong-nagsisimula ay muling-cardiac-remodeled na lubos na masigla," sinabi nizzzzi.

Kasama rin sa mga subgroup ang mga pasyente na may mga antas ng baseline NT-proBNP sa ibaba ng threshold na kinakailangan para sa pagpasok sa PARADIGM-HF, at ang mga hindi naabot ang sacubitril / valsartan target na dosis sa pagtaas ng lupa dahil sa hindi pagpaparaan.

Sa lahat ng tatlong mga subgroup, na kumakatawan sa mga pasyente na nakikita araw-araw sa klinikal na kasanayan, sinabi ni Januzzi, "Kami ay talagang nagpapakita ng maihahambing kung hindi kahit na mas malaking reverse cardiac remodeling."

Ang isang hiwalay na pag-aaral na tumitingin sa reverse-remodeling effects ng sacubitril / valsartan kumpara sa enalapril sa 464 na mga pasyente na may HFrEF ay sinamahan ang PROVE-HF publication sa JAMA. Walang makabuluhang pagbabago ang naobserbahan sa loob ng 12 linggo sa aortic characteristic impedance (Zc), isang index ng central aortic stiffness batay sa carotid arterial tonometry at Doppler-echo na pagbabasa ng ventricular output.

Ngunit ang sacubitril / valsartan ay nauugnay sa mga makabuluhang pagpapabuti, kung ihahambing sa enalapril, sa ilan sa parehong mga panukalang pag-aayos ng echocardiographic na sinusubaybayan sa PROVE-HF, bagaman ang LVEF ay hindi isa sa kanila, iniulat ni Akshay S. Desai, MD, MPH, Brigham at Women’s Hospital, Boston , dito sa ESC Congress 2019.

Si Desai ay nangungunang may-akda din sa sabay-sabay na paglalathala ng pag-aaral, na tinatawag na EVALUATE-HF.

Ang puro mekanikal na pag-aaral, kasama ang PROVE-HF, ay nagmumungkahi na ang mga pakinabang na benepisyo ng sacubitril / valsartan ay pangunahin sa puso kaysa sa vascular, sinabi ni Januzzi.

"May mga klinikal na implikasyon mula sa 2 pag-aaral na ito," ang isinulat ni Drazner.

"Inirerekomenda ng mga panuntunan na ang mga pasyente na may bagong pagsisimula HFrEF ay dapat magkaroon ng isang implantable cardioverter-defibrillator [ICD] pagkatapos lamang ng isang pagsubok ng patnubay na patnubay na medikal na therapy, "pagmamasid niya. Kaya, ibinigay ang PROVE-HF at EVALUATE-HF," nangangahulugan ito na dapat na ipatupad ang ARNI bago matukoy ang pagiging karapat-dapat ng isang pasyente para sa isang implantable cardioverter-defibrillator. "

Para sa pananaw, maraming mga unang pasyente na karapat-dapat sa ICD na may HFrEF na nakamit ang isang 9.4-point na pagpapabuti sa LVEF tulad ng nakikita sa PROVE-HF ay hindi na angkop para sa isang aparato. Ngunit ilan?

Sinabi ni Januzzi tulad ng isang pagsusuri batay sa mga pasyente ng PROVE-HF ay kasalukuyang nasa mga gawa. "Ang porsyento ng mga pasyente na nagpunta mula sa ICD-karapat-dapat sa hindi karapat-dapat ay medyo pagbubukas ng mata, at nasa proseso kami ng pagbuo ng mga data para sa publication."

Ang PROVE-HF ay pinondohan ng Novartis Pharmaceutical. Ang mga ulat ni Januzzi na tumatanggap ng mga personal na bayarin mula sa American College of Cardiology, Pfizer, Merck, AbbVie, Amgen, Boehringer Ingelheim, at Takeda; mga gawad at personal na bayad mula sa Novartis, Roche, Abbott, at Janssen; at mga gawad mula sa Singulex at Prevencio. Ang mga pagbubunyag para sa iba pang mga may-akda ng PROVE-HF ay nasa ulat. Ulat ni Desai pagtanggap ng suporta sa pananaliksik mula sa Alnylam, AstraZeneca, at Novartis; at bayad sa pagkonsulta mula sa AstraZeneca, Abbott, Alnylam, Biofourmis, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, DalCor Pharma, Novartis, at Regeneron.

Isiniwalat ni Drazner na walang kaugnay na relasyon sa pananalapi.

JAMA . Nai-publish sa online Setyembre 2, 2019. PROVE-HF, EVALUATE-HF, Editoryal

Sundin si Steve Stiles sa Twitter: @ SteveStiles2. Para sa higit pa mula sa ang heart.org, Sundan kami sa Twitter at Facebook